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      科學家發現獨特的成像技術來觀察突觸蛋白



      美國的研究人員已經設計出一種新的方法來清晰地顯示突觸中的蛋白質,他們希望這將有助于將來治療與基因表達受阻有關的疾病。

      我們的大腦包含數百萬個突觸,這些突觸在神經元之間傳遞信息。在這些突觸中有數百種不同的蛋白質,這些蛋白質的功能障礙會導致精神分裂癥和自閉癥等疾病。

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      麻省理工學院(mit)和哈佛大學博德研究所(broad institute of harvard)以及麻省理工學院(mit)的研究人員現在已經設計出一種新的方法,能夠以高分辨率快速成像這些突觸蛋白。使用熒光核酸探針,他們可以標記和成像任何數量的不同蛋白質。他們在一項新的研究中展示了這項技術,在含有數千個突觸的細胞樣本中成像了12種蛋白質。

      麻省理工學院生物工程副教授馬克·巴思說:“多重成像很重要,因為突觸和細胞之間的差異太大,即使在同一個大腦中也是如此。”“你真的需要同時觀察樣本中的蛋白質,以了解不同突觸的亞群是什么樣的,發現新的突觸類型,并了解基因變異是如何影響它們的。”

      研究人員計劃利用這項技術來研究當突觸阻斷與特定疾病相關的基因表達時,突觸會發生什么變化,以期開發出逆轉這些影響的治療方法。

       

      DNA成像突觸蛋白

      突觸蛋白具有多種功能。其中許多有助于形成突觸支架,參與分泌神經遞質和處理傳入信號。雖然突觸含有數百種蛋白質,但傳統的熒光顯微鏡只能一次成像至多四種蛋白質。

      為了增加這個數字,麻省理工學院的研究小組在一種叫做DNA涂料的方法的基礎上開發了一種新技術。利用這種最初由拉爾夫·榮格曼設計的方法,研究人員用DNA抗體探針標記蛋白質或其他分子。然后,他們通過傳遞一種與DNA抗體探針結合的熒光DNA“寡糖”來成像每一種蛋白質。

      DNA鏈彼此之間的親和力本來就很低,因此它們周期性地結合和解開,產生閃爍的熒光,可以用超分辨率顯微鏡對他們進行成像。然而,每種蛋白質的成像大約需要半個小時,這使得在大樣本中成像許多蛋白質變得不切實際。

      巴思和他的同事著手建立一種新的快速的方法,使他們能夠在短時間內分析大量樣本。為了達到這一目的,他們改變了DNA染料成像探針,使其能夠更緊密地與DNA抗體結合,使用鎖定的核酸。這會產生更亮的信號,有助于更快的成像,但分辨率稍低。

      “當我們在一個神經元孔上做12或15種顏色的實驗時,整個實驗需要一個小時,而對于超分辨率的等效物來說則需要一個晚上,”巴斯說。

      研究人員利用這項技術標記了在突觸中發現的12種不同蛋白質,包括支架蛋白、與細胞骨架相關的蛋白質以及已知的標記興奮性或抑制性突觸的蛋白質。他們研究的蛋白質之一是shank3,一種與自閉癥和精神分裂癥有關的支架蛋白。

      通過分析數千個神經元中的蛋白質水平,研究人員能夠確定比其他神經元更容易相互關聯的蛋白質組,并了解它們所含蛋白質的不同突觸是如何變化的。這類信息可用于幫助將突觸分類為可能有助于揭示其功能的亞型。

      “抑制性和興奮性是典型的突觸類型,但據推測,突觸有許多不同的亞型”巴斯說。

       

      了解疾病

      研究人員還表明,他們可以測量神經元被一種名為河豚毒素(TTX)的化合物處理后,突觸蛋白水平的變化,這種化合物可以加強突觸連接。

      麻省理工學院高級博士后Eric Danielson說“使用傳統的免疫熒光,你通常可以從同一樣本中的三個或四個目標中提取信息,但是通過我們的技術,我們能夠在同一樣本中將這個數字擴展到12個不同的目標。我們應用這種方法來研究TTX治療后發生的突觸重塑,我們的發現證實了先前的研究,即TTX治療后突觸蛋白協同上調。

      研究人員現在正利用這項被稱為棱鏡的技術,研究敲除與各種疾病相關的基因對突觸結構和組成的影響。對患有自閉癥和精神分裂癥等疾病的人的基因組進行測序,發現了數百種與疾病相關的基因變異,而對于這些變異中的大多數,科學家并不知道它們是如何導致疾病的。

      “了解基因變異如何影響大腦神經元的發育,以及它們的突觸結構和功能,是神經科學和理解這些疾病是如何產生的巨大挑戰,”巴斯說。

      這項研究的細節發表在《自然通訊》雜志上。




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